熊说肿瘤｜MRD们重拳出击，NGS大Panel突然获批，以及无锡
解读
鹏哥
2023-10-13 16:01
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摘要
今儿咱聊三件事，正所谓：国内外MRD们重拳出击，迷茫的NGS大Panel突然NMPA获批，以及无锡（三押X2～）。MRD：燃石吉因加 Cancer Cell 背靠背，FMI 拉着 Natera 勇敢向前飞第一件事，先聊聊最近行业内非常热闹的MRD。 ...
今儿咱聊三件事，正所谓：国内外MRD们重拳出击，迷茫的NGS大Panel突然NMPA获批，以及无锡（三押X2～）。
MRD：燃石吉因加 Cancer Cell 背靠背，FMI 拉着 Natera 勇敢向前飞最新一期 Cancer Cell (Volume. 41 Issue. 10, October 9, 2023) ，来自两个国内研究团队的两篇 NSCLC MRD 相关研究论文同时正式发表。这两项 prospective studies 估计在很长一段时间都会被国内外这个领域内的同行拿过来仔细研究和学习，嗯，提气
如下图所示。其中，北大人民医院王俊院士作为通讯作者的文章已经在9月7日提前 publish，广东省人民医院吴一龙教授作为通讯作者的文章这两天正式见刊。按理说，两篇同一领域的文章在一期杂志上紧挨着版面发表，也算是一种「背靠背」。通常学术圈会给予统一的集中报道，这样可以互相提升彼此研究的影响力。事实，也确实如此。在 Cancer Cell 这一期 Previews 中就发表来自上海交通大学附属胸科医院陆舜教授配套的评论文章，提出了NSCLC MRD到底是否 is the era upon us 的问题。如果你的课题或者兴趣和MRD相关，我非常推荐你仔细精读这三篇文章。阅读顺序大概是：仔细阅读两篇 article 的每一句话和每一个附件，然后对比起来再读一遍，接着读完Preview，最后重新再各自读一遍。这两项研究的数据都强调了对接受治愈性治疗后的 NSCLC 进行 MRD 监测的重要性，突出表明血液中ctDNA可作为识别预后不良患者的补充或替代方案。这种非侵入性的检测方法有助于反复监测疾病进展和治疗反应。文献的细节解读就不在这篇闲聊推送和各位讨论了，有时间单独写一写学习心得。不过，很可惜，国内肿瘤NGS圈子也许不会那么容易看到这样的联合宣传。看一下通讯邮箱，其中一篇文章的共通讯来自brbiotech，另一篇文章共通讯来自geneplus。（嗯？MRD研究布局多年的另一个小伙伴，不知道有没有一种斗地主打牌三个人怎么少了自己的感觉）早前人们提到MRD往往都会讲一个热点方向就是MRD的路线之争，所谓的 tumor informed OR tumor agnostic。到了今天这个节点， tumor informed 可以说已经宣告成为主流胜出。但是，路线之争到此并没有结束，那就是tumor informed还有两个approach：the fixed-panel OR the personalized-panel。虽然上文第一项研究结果里证明追踪非典型变异与追踪典型变异一样有利于 MRD 检测，也给出了这样的一个highlight：fixed panel tumor-informed 0.05%的LOD没有达到国内MRD共识的标准。但是，使用 168 个基因 fixed panel 显然还没办法让大家一次把拉齐认知。
OK，说完国内两家公司的MRD研究，想必远在大洋彼岸，喜欢打专利官司的personalized panel 大佬 Natera 高低会皱皱眉挠挠头。Natera：同样是在NSCLC里做ctDNA监控，为啥你们 Cacner Cell 背靠背，我只能10月10号蹭着 Foundation 发 CCR 呢？好吧，这当然是一句玩笑话，Natera 应该不会想到这些，至少他们最近也没闲着。10月2号，Natera 正式披露自己已经向 FDA 提交了 Signatera 的首个 PMA。Natera 的 Signatera 作为 MIBC 患者的CDx。于此同时，技术授权给FMI之后，两家合作的产品 FoundationOne Tracker 已经正式开始向美国所有寻求对患者治疗反应进行个性化监控的医生提供使用。更重要的是还获得了美国CMS的医疗保险覆盖。FoundationOne Tracker 可用于监测免疫检查点抑制剂疗法的反应，这一应用适用于所有实体瘤合格医保受益人。FoundationOne Tracker 进了美国医保，用的是个啥子路线？简单说，这个路线非常粗暴，就是用 FMI 的FoundationOne 大 panel 加上 Natera 从这个panel 测序结果中挑选出的最多16个突变位点。也许粗暴来自于他们对自己产品技术的绝对自信，以及，性能嘛，够用就行了不要太卷的理念？
都写到这儿了，忍不住多说几句。以下内容纯属自我表达，没有任何依据。使用什么技术路线，也许，最后的最后，终究还是要回到怎么用最方便（患者方便，审批方便，医院方便）以及如何让性价比更高（价格问题），更重要的，是想清楚 what is next after mrd 的临床问题。说到方便，FMI 在一个已经足够成熟且相对够大的固定化panel做基线（前提是有足够自信的技术实力）+ 若干个性化位点，也许已经是相对方便的方案了，尤其在国内已经有不少医院事实上完成了大 panel 入院的情况。但是考虑到 what is next after mrd，这种方便还不够。当 MRD 应用场景被扩展到越来越多领域和治疗方案的那一天，厂商们喜闻乐见之余，就必须要回答 what is next after mrd。比如，对于常见胚系突变高发基因的评估，接着使用各种靶向药，告诉医生患者是否对特定药物产生耐药，以及患者是不是可能出现了其他组织部位的新原发性肿瘤。如果 MRD 之后有了这样的临床需求，除了个性化突变位点，一个方便的MRD产品，最好还能包括：在国外，另一家 MRD 方向投入不少的公司 personalis 就这么做了，而且做的有些激进，不防选择性抄抄作业？一个不负责任的瞎猜，当 MRD 越来越成熟，竞争到非常激烈的后期，也许一个容易被各方接受的方案是：固定化的大 panel 基线 + 个性化突变位点的随访 + 一定数量伴随诊断刚需位点。这个方案，也许有些家已经有V1版本了吧。当然，几个正在进行的前瞻性随机对照实验结果仍然值得拭目以待。
监管：迷茫的大Panel突然NMPA获批第二件事。突然之间，迷茫的大Panel们看到了希望，世和官宣425基因的大panel获得了NMPA批准。用于定性检测EGFR基因突变阴性和ALK阴性的非鳞状非小细胞肺癌患者经福尔马林固定的石蜡包埋（FFPE）组织样本中的肿瘤突变负荷（TMB）。（看清楚什么获批很重要）
行业里提到所谓的NGS大panel注册的事情都是一片迷茫，曾经报以希望的TMB似乎难当重任，越来越多的免疫联合治疗发现TMB突然不灵了。大家都在焦虑如何找到更多可以为大panel注册添砖加瓦的临床证据。
当中国器审回答「高通量测序技术（NGS）的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂的检测范围可以包括哪些基因及位点」这一行业问题时，给出的答案是：除一二级位点外，其余不建议纳入。 很多人都觉得这等于给大panel注册判了无期。迷茫的大Panel突然NMPA获批，以及，给出的依据正是之前普遍认为有点心虚的TMB。纳尼？大panel第一证消息一出，不知道二三四五证大概率还得等多久。不过可以知道的是，各家注册团队也许现在都略紧张，而世和的压力则来到了销售和入院团队这里。还是瞎说，类比FMI。当国内大 panel 获批数量增多，入院使用成为常态之后，大 panel 已有基础上延伸出来的MRD方案，有没有可能推广会稍微容易一点？tumor-informed 路线虽和IVD理念相悖，但用大panel说服审批的可能性是否可以稍微再高一点？不知道。
最后一件事，简单聊几句泛生子私有化。首先需要恭喜，终于完成了这实属不易的一步。从自家官宣将要私有化开始，到最终私有化方案公示，经历一大波组织架构优化之后的泛司似乎也终于要个时机尝试翻篇一个新篇章了。这个方案耗费了多少波折和艰辛不得而知，但从结局来看，如果读一下私有化方案公告，几家宣布跟进的投资方中有一个城市出现了两次。在已经有了一家知名肿瘤NGS检测公司臻和之后，无锡又一次做好了接纳一家曾经的NGS检测明星公司的准备。而无锡锡山区，这些年则一直在为早筛行业的发展通过各种方式贡献一臂之力。2021年，锡山区的肿瘤筛查多组学检测方案下发到臻和，这几天，臻和 THEMIS 技术相关的多组学早筛论文已经正式见刊 Nature Communications（预定一个解读）。再早一点，2020年，肝癌早筛综合防控 项目同样在这里启动。该项目计划借助一项名为 HCCscreen 的技术在三年内为15万肝癌高危人群提供检测和综合防护。与此同时，HCCscreen 技术背后的公司则选择在此成立自己的癌症早筛中心， HCCscreen 的研发公司是哪里呢？嗯，就是今天的主角。以及，我的发小铁瓷哥们儿前几年在无锡安家，所以我去过几次。感觉无锡这个城市的生活节奏整体非常舒服，接触到的人非常友好，好玩好看的风景也很多，很喜欢。希望这些早筛项目最终都能顺利落实到位，做一个成功的试点，帮助到有需要的人们。而所有专注在早筛的朋友们，都有一个光明的未来。
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