审评报告果然是IVD注册的最佳学习材料（之一）。

之前有朋友问我为什么不等到审评报告出来再写，我个人觉得这大概类似于课前预习，老师授课的固然是“标准答案”，但之前的思索应该能帮助自己更好的去理解这个答案。当然，我也没想到会是“早上发前瞻、下午被打脸”这么一个快节奏。

之前我们就提到，这事之所以关注度这么高，是因为：

这个证挑战了大家“长期默认”的大panel注册路径。

之前一切对于注册路径的推测都是基于这个“矛盾点”展开的。在审评报告出来后，哪些推测需要校准？

谨以我浅薄的理解，尝试去回答下面三个新问题：

• 这是“大panel”注册证吗？

• “补充诊断”还有谁？

• 什么是以注册为中心的数据策略？

PS：这篇所有引用材料均来自公开信息，如有理解不对的地方欢迎留言指教、指正、探讨。

发了通稿的自媒体同仁都在显著的位置放了一句话：这是一个真正的大Panel试剂盒。

我对此感到遗憾：“指鹿为马”是对行业的伤害。

为了避免误会，我先把观点放在前面：

1. 这不是真正的大Panel 试剂盒。

2. 但它为真正的大Panel 试剂盒注册往前探索了一大步。

下面展开来聊聊：

• 大Panel能检测TMB，但能检测TMB的不一定是大Panel

我们为什么会对NGS大Panel有着无限的期待？是因为大Panel一次检测很多基因吗？

不，是因为大Panel能通过一次检测为临床提供很多有价值的信息。

具体到肿瘤 NGS 上，这种有价值的信息是“有临床意义的分子信息”，也就是说大和小的区分不是检测基因数的多少，而是有效临床信息的多寡。

想要了解一个 IVD 产品能提供多少有效临床信息，最准确的信息源一定是产品说明书中的预期用途。作为对比，我同时去看了下此次 TMB 、世和 6 基因、飞朔6 基因、艾德 10 基因的预期用途：

我整理了一下，有效临床信息的多寡一目了然，如果这里面一定得有一个“大panel”，我投艾德 10 基因一票。（ps，其他试剂盒都是“不应作为患者个体化治疗的唯一依据”，只有TMB是“不应作为医生决策的唯一依据”，之前推测“不是伴随诊断”是没错了）

一位资深注册的朋友对此评价是：

“这个只能算是biomarker，跟EGFR没区别”

一个需要经过其他伴随诊断试剂盒初筛（EGFR突变阴性+ALK阴性），仅能出具一个biomarker（TMB）检测结果的NGS检测试剂盒，不能也不应该被认为是一个大panel。（仔细看审评报告和说明书，会发现“可报告”的写法都是会在附表列明可报告的内容，比如“突变类型列表”/“基因变异具体信息”/“基因突变类型信息”，而 TMB 试剂盒的只有 “基因列表”，这注定是“不可报告的”）

上一篇文章被投诉了，投诉的理由里有这么一句话：严重影响到国家监管部门的形象和名誉。我必须说，我一向坚定的相信监管审批的合理性和其结果的严肃性。那么反过来，某公司官网上挂着的这张海报是否算是诱导用户对其产生超预期用途的理解？

放这张海报当然并不是为了投诉，而是它涉及到了下一个话题：

虽然并不是大panel， 但这张TMB注册证对行业的价值也并非随便一张小panel 注册证可以比拟的。

• 那扇被TMB 推开的窗

“一次检测提供全面的、有价值的临床信息”——这既是大panel的定位，也是最符合 NGS 技术特性和成本特性的应用场景。

但，一直以来，肿瘤NGS的合规化之路都是“戴着紧箍咒在前行”：

“一个注册周期少则3 年多则10年的 IVD 产品，“检测所提供的基因信息”和“有临床价值的信息”之间看起来有一个严格的约束，即不允许检测“无用”的基因。”

如果这是一个已经被基础科学摸透的领域，问题不大。但恰好肿瘤基因组学依然在一个不断探索从而变“无用基因”为“有用基因”的发展过程中。

这种严格的约束在确保“已获批产品能切实为临床提供价值”的同时，也在某种程度上减缓了更多可提供临床价值的检测走向合规——比如一些重复的开发工作和大量无辨识度的产品。

我们之所以无比期待大Panel的合规化，亦是来自于此：

当“有临床价值的信息”可以只是一个NGS试剂盒 “基因检测信息”的子集，那些“预留的基因”不仅可以节约技术开发成本、工业设计的成本与时间，更能在“新的有临床价值的信息”涌现时，以更快的注册节奏去将其合规化。

从前面例举的伴随诊断小 panel 预期用途中，我们看到了这样的趋势：

“未经伴随诊断验证的基因突变类型”被列入了检测范围，也就是二级位点。

但二级位点有着“严格的标准”，在 CMDE 《基于高通量测序技术（NGS）的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂的检测范围可以包括哪些基因及位点》一文中，二级位点需要满足以下条件：

这远远不够。

要走向真正的大 panel 合规之路，有三个任务等待通关，可以简称为：可检测、可报告、可升级。

其中“3” 应该很多人在路上了，路径也相对清晰，完成任务只是时间早晚问题。

而此次的TMB第一证借由TMB这个特殊的biomarker，成功完成了任务1：

“检测的基因”突破传统的一二级位点——可检测。虽然没能一步到位，但依然值得大家点赞。

如何突破第二点，就变成了大 panel 合规化的终极考题。对此，一位注册前辈提到了一个词——信任。

“可报告”这件事需要企业、上市审批和临床应用监管三方在互相信任的基础上一起来讨论、制订规则，去正面面对并找到降低“超预期用途去过度使用基因信息”的风险。

而在任务 2上，TMB 第一证也做了一个小的贡献：补充诊断。

上一篇前瞻最被打脸的当然是结论。

我推测是“辅助诊断”，但从最终审评报告的描述来看，更支持“补充诊断”的定位。虽然只差了两个字，但客观来说差的还是挺多的：

• 在CMDE培训的产品定位中，前者属于“辅助诊断”，后者属于“预测”。

• 在CDE的技术指导原则中，前者是诊断性生物标志物，后者是预测性生物标志物。

这里要纠正一个错误理解：

基于 Dako PD-L1 的获批，之前我认为补充诊断有一个必备要素是虽然药物注册临床证实了整体人群获益，但在其一个特定亚组中，M+人群获益明显，而 M-人群获益不明显。

感谢 O 老师的点拨与提醒，事实上如果把目光放的更广一点去巡视全球的“补充诊断”已获批产品，可能更准确的理解“补充诊断”和“伴随诊断”差异的描述如下：

具体的可以参考下这篇文献，里面举了不少例子

这次TMB 的获批可以理解为符合“补充诊断”定义的基因/位点/biomarker有可能是一种被认可的“二级位点”。如果这个路径是通的，具备这样属性的 biomarker应该可以极大的扩充“可报告”的基因及位点。

比如 S 老师的抛玉引碧——多少人想注册而从未敢尝试的 TP53：

TP53突变患者EGFR靶向药效不好，在整体EGFR 突变人群靶向药获益超过化疗的情况下，TP53 野生型（M+）比 TP53 突变（M-）的获益更好一点。

大家还能想到哪些biomarker 具备这样的属性？

因为我不擅长数据重构和分析，仅谈谈一些非常个人的感想。我相信会有数据大牛对这些数据做详细拆解的。

TMB第一证当时给我的另一个冲击是它“反常识”：

全球那么多临床试验（比如 Keynote-189/021，包括 CameL）都没能做出TMB 对“免疫治疗联合化疗”的疗效预测作用。

仔细想想，这可能是潜意识里我认为疗效预测需要来自于“免疫联合化疗组”里 TMB-H/L 人群的疗效显著差异。而此次TMB的临床药效数据则是从另一个思路去论证：

Combo组的 TMB-H/L 的疗效肉眼上看似乎依然没有显著差异（左右两图的紫线），但Chemo组的 TMB-H/L 的疗效差异巨大（左右两图的绿线），所以 TMB-H/L 人群在 Combo 和 Chemo 两组之间的获益有了显著差异。（有朋友说坐标轴不同，重构分析后结论相似

不得不说，当时想出这个注册策略的人很厉害，这得有非同于常人的胆魄：

CheckMate 026、Keynote-010/042这三个经典的用于阐述 TMB 临床价值的临床试验，化疗组都没有做出 TMB H/L 下的明显差异。而在有这些临床试验结果作为探路者的情况下，依然坚定的去预判TMB-H/L有可能对化疗药疗效产生这么大影响，不容易。

所以当我第一次看到说明书中的药效图时，震撼程度不亚于看到这张图：

当然，从结果导向来看，在规则允许范围内，做出来了就是牛逼。

这绝对是医学和注册的一次完美配合。

虽然对于铺天盖地的通稿有些“不适”，不过有一点我是认同的：

这是大Panel合规化之路的第一步。

具体一点说，在“可检测”、“可报告”、“可升级”的三个大 Panel 合规化注册“难题”面前，TMB 注册证很好的解答了“可检测”。

但第一步不应该被理解为终点线，如果我们真的接受了这是一个“大 panel”，而放弃对真正大panel注册的持续探索，这是对临床需求、对患者获益的真正伤害。

以史为鉴，“指鹿为马”只会带来长期伤害。

真正的大panel第一证高峰，在等待所有的“我们”去探索、攀登和征服。

祝大家能早日登顶，因为临床医生和肿瘤患者都在等待。

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